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铜死亡是一种铜依赖性的细胞死亡方式。不同于其他已知的细胞死亡方式，铜死亡是由过度积累的铜离子导致硫辛酰化蛋白异常聚集，介导细胞毒性应激而最终导致细胞死亡。铜在癌细胞内过度积累可介导癌细胞死亡，因而靶向铜的治疗方案在癌症治疗中极具潜力。铜死亡概念的发现依赖于对具有抗肿瘤作用的铜离子载体的研究。随着铜死亡概念的引入，越来越多的研究人员致力于探索其与肿瘤的关系。然而，由于生物学证据和实验验证不足，这些研究仅间接证明了铜死亡与癌症之间的联系。目前，关于铜死亡与癌症关联的研究多是基于铜在癌症发生发展中的关键作用。

肿瘤细胞中铜离子的分布

许多观察结果表明，与健康组织相比，肿瘤组织需要更高水平的铜。铜作为线粒体细胞色素c氧化酶的辅因子，是细胞分裂所必需的能量需求。因此，快速分裂的癌症细胞对铜的需求更高。据报道，癌症动物模型和癌症患者的肿瘤组织或血清中铜浓度呈现升高趋势，包括乳腺癌、肺癌、胃肠道癌、口腔癌、甲状腺癌、胆囊癌和妇科癌等。

图1. 肿瘤细胞中铜的分布

（图片来自《Nat Rev Cancer》杂志）

铜离子与癌症信号通路

铜离子是一种机体不可或缺的过渡金属，通过结合和激活多种信号通路中的关键分子，可直接或间接影响肿瘤发生、肿瘤生长、肿瘤迁移、血管生成和肿瘤代谢。

图2. 铜和癌症信号通路

（图片来自《Mol. Cancer》杂志）

如图2，铜离子通过作用于磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-布鲁东氏酪氨酸激酶（AKT）信号通路的不同分子而引起下游激活。一方面，铜可以直接激活PI3K，从而介导下游AKT激活。另一方面，铜与丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDK1）的组氨酸117和203位点结合，介导AKT的激活。铜触发的AKT激活可进一步催化叉头框蛋白O1（FoxO1a）和叉头框蛋白O4（FoxO4）的磷酸化和亚细胞再分配，促进肿瘤发生。而丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活也依赖于铜离子的存在，铜可以直接与丝裂原激活蛋白激酶激酶1（MEK1）结合以促进细胞外信号调节激酶（ERK1/2）的磷酸化，并进一步激活下游的c-Jun氨基端激酶（JNK）以调节肿瘤生长。此外自噬通路也可以促进癌症细胞的存活，并直接受到铜离子的影响。铜直接结合Unc-51样自噬激活激酶（ULK），并作为其调节因子促进自噬相关蛋白（ATG13）的磷酸化和激活，导致自噬复合物的形成并最终导致肿瘤生长。

除了与通路中的重要蛋白质直接作用外，铜在癌症信号通路和癌症特性中也起着间接作用。铜离子通过促进Notch配体Jagged1在细胞表面的脱落进而促进肿瘤细胞迁移。大量报道表明，铜离子与肿瘤血管生成密切相关，这取决于铜与低氧诱导因子1α（HIF-1α）相关信号通路之间的相互作用。铜通过介导HIF-1α与其靶基因启动子的关键基序结合，从而上调HIF-1α靶基因的表达。即使在常氧条件下，铜也可以通过增加HIF-1α的稳定性，促进血管内皮生长因子（VEGF）等靶基因的表达，从而导致肿瘤血管生成。磷酸二酯酶3B（PDE3B）是一种降解环磷酸腺苷（cAMP）的磷酸二酯酶，铜可通过与PDE3B的半胱氨酸残基相互作用来调节脂肪分解。此外，铜还可以抑制核糖体蛋白S6激酶β1（S6K1）及其下游糖酵解相关分子，如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、M2-型丙酮酸激酶（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，通过调控肿瘤代谢而抑制肿瘤生长。

靶向铜死亡的肿瘤治疗策略

综上所述，癌症发生和发展离不开铜。相较于正常组织和细胞，肿瘤组织和细胞对于铜的需求量更大，然而有趣的是胞内过度的铜积累却可通过介导铜死亡来靶向杀死肿瘤细胞，因此铜离子载体可能成为抗癌药物且具有应用前景。

铜离子载体伊利司莫（ES）和双硫仑（DSF）可通过将铜离子转移到肿瘤细胞和线粒体中来诱导肿瘤细胞死亡，被用于临床实验中，然而在大多数临床实验中未显示出良好的疗效。目前，将铜离子与铜离子载体结合的纳米药物正被广泛研究，以期通过铜死亡靶向肿瘤细胞，更为精准的杀伤肿瘤细胞。

另外，铜离子载体可能对线粒体代谢水平较高的肿瘤更有效，而其他诱导肿瘤线粒体高呼吸状态的药物与铜离子载体联合治疗也是一个潜在的治疗方向。一些耐药肿瘤表现出较高的线粒体代谢状态。在顺铂或5-氟尿嘧啶化疗或抗表皮生长因子受体（EGFR）或抗B细胞淋巴瘤因子2（BCL-2）靶向治疗的某些耐药肿瘤中，线粒体呼吸水平较高，这被认为与耐药性有关，故铜离子载体可与作用于EGFR或BCL-2的小分子靶向制剂联合使用。另外，研究发现在ES的III期临床试验中，实验组和对照组之间的疗效没有统计学差异，而在血清LDH水平较低的患者中，ES的疗效在两组之间存在差异。因此，对于线粒体代谢状态较高的肿瘤，铜离子载体还可与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和PI等靶向治疗剂联合使用，LDH可分别作为预测因子和预后指标，指导给药前后的治疗。

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