阿尔茨海默病——云克隆综述
“老年痴呆症”的病例最早由爱罗斯·阿尔茨海默发表，后来就以他的名字命名这种疾病为阿尔茨海默病（AD）。1901年阿尔茨海默在法兰克福精神病院观察到一位51岁的患者有奇怪的行为症状，丧失了短时记忆。1906年4月，患者去世，阿尔茨海默将病历和脑送往他工作的慕尼黑克雷佩林实验室。使用着色技术鉴定淀粉和神经原纤维混乱，发现了老年斑和神经纤维缠结，暗示二者可能与该病的发病密切相关。1906年11月，爱罗斯·阿尔茨海默进行了老年痴呆症首次病理学和临床症状演说。AD的发现距今已有百余年，但人们仍旧没有成功的完全揭开这种疾病的神秘面纱。云克隆从2014年开始关注AD的发病机理、早期发现、治疗等的进展，距今已有近10年，对相关研究进行了深入学习，形成了9篇AD相关的专题文稿，并汇总了相关靶标。
一、AD的发病机理篇
这三篇文章主要介绍了AD的可能发病机理，包括神经系统减少产生神经递质乙酰胆碱、β类淀粉蛋白（Beta amyloid protein，Aβ）在大脑中异常积聚为淀粉样斑块、tau过度磷酸化/去泛素化/乙酰化等。根据研究结果知Abi3基因变异显著增加了Aβ的积累并减少了斑块周围的小胶质细胞聚集，而常驻小胶质细胞可以吞噬细胞外Aβ斑块。ABCA1和CPT1A参与了AD中酰基肉碱和氨基酸的调节。女性大脑中过量的USP11水平会导致tau过度去泛素化，导致女性较男性有更多的异常tau蛋白沉积，从而增大女性患AD的风险。
图1. Aβ斑块加速tau蛋白扩散和人AD认知能力下降
（图片来源于《Nature Neuroscience》杂志）
一、AD的早期发现篇
以上两篇文章介绍了如何早期诊断AD。目前没有治疗AD的特效药，已有的治疗手段仅能维持或减缓认知能力衰退的速度，而不能逆转已经恶化的痴呆，所以AD的早期诊断十分重要。
研究表明AD患者脑脊液的Aβ42:40比值会出现升高，与此同时血浆中Aβ42:40比值会下降。因此若观察到Aβ42:40比值有趋势性的改变，再结合其他认知和心理检测结果便可对AD做出预测性诊断。另外，通过大量的临床样本实验检测发现，血清外泌体GAP43、神经颗粒素、SNAP25和突触囊泡蛋白Ⅰ可以作为阿尔茨海默病早期诊断的重要指标，可提前5年至7年对疾病进行预测。
二、AD的治疗篇
4. 一种新型神经炎症反应水凝胶可延缓阿尔茨海默病的神经血管功能障碍和认知能力下降
AD是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD会严重影响患者的生活质量，FDA更是将之称之为“毁灭性疾病”，但目前的药物只能维持或减缓认知能力衰退的速度，故研究者一直致力于开发治疗AD的特效药物，以期治疗疾病。
美国马里兰州巴尔的摩国家老龄研究所免疫学和分子生物学实验室在《Nature Communications 》上发表过一篇关于阿尔茨海默病中B细胞作用的研究成果，该研究表明在AD疾病发作时对B细胞的治疗性消耗可消除B细胞及其免疫球蛋白在大脑中的沉积并减轻AD小鼠海马的Aβ斑块负担和小胶质细胞活化，故可将B细胞作为控制疾病进展的靶标。而《Brain》杂志上发表过一篇题为“Gamma subunit of complement component 8 is a neuroinflflammation inhibitor”的文章，该研究发现C8G在神经炎症中发挥作用，可作为神经炎症抑制剂使用，抑制小胶质细胞的炎症激活，为治疗阿尔茨海默症提供了新的可能。
此外，有研究表明高分子量乙酰透明质酸（HMM-HA）和神经营养因子NRG1是裸鼹鼠大脑微环境的两个典型成分，有助于减轻与年龄相关的炎症并维持神经元完整性。研究者认为优化整合HMM-HA和NRG1以模拟裸鼹鼠脑微环境对AD治疗有指导意义，故设计了神经炎症反应性三聚甘油单硬脂酸酯(TM)-HA-NRG1水凝胶，结果显示TM-HA-NRG1水凝胶治疗后，显著改善了AD小鼠认知能力下降，预期TM-HA-NRG1水凝胶可用于延缓AD的神经血管功能障碍和认知能力下降。还有研究表明毒蕈碱 M1 受体激动剂HTL9936可缓解认知损失，可作为治疗AD记忆丧失的潜在候选药物；选择性激活TRN可减少海马体和皮质中的淀粉样蛋白斑块负荷，因此，增强TRN活性可能是一种很有前景的 AD 治疗策略。
三、实验动物AD模型篇
云克隆可为AD疾病模型提供可靠的操作保证，通过脑立体定位技术向双侧海马CA1区注射干扰物质以制备AD模型。云克隆还引进了Morris水迷宫实验系统，由圆形水池、图像自动采集和处理系统组成。图像自动采集和处理系统主要由摄像机、计算机、图像监视器组成，动物入水后启动监测装置，记录动物运动轨迹，实验完毕自动分析报告相关参数。借助实验动物建模平台及Morris水迷宫实验系统，云克隆可提供实验动物AD模型，助力AD研究。
AD相关靶标汇总如下：
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